Blog

..και ο πόλεμος στην καρδιά του ανοσοποιητικού συστήματος

Το 1981, το Κέντρο Πρόληψης και Ελέγχου Νοσημάτων των Η.Π.Α. (CDC) δημοσιεύει την πρώτη καταγεγραμμένη αναφορά για αυτό που αργότερα έγινε γνωστό ως Σύνδρομο της Επίκτητης Ανοσοανεπάρκειας (AIDS). Η αναφορά αυτή περιγράφει σπάνιες και ασυνήθιστες λοιμώξεις σε 5 ομοφυλόφιλους άντρες στο Λος Άντζελες. Την επόμενη χρονιά, και αφού ήδη υπάρχουν περισσότερες από 100.000 ενεργές λοιμώξεις στις Η.Π.Α., τα νέα για ένα σπάνιο είδος πνευμονίας φτάνουν και στην Ευρώπη. Ο όρος AIDS χρησιμοποιείται τότε για πρώτη φορά.

Ο ιός της Ανθρώπινης Ανοσοανεπάρκειας (HIV) ανιχνεύεται για πρώτη φορά με τη χρήση της τεχνικής ELISA ως το παθογόνο υπεύθυνο για το AIDS το 1985. Στις Η.Π.Α., 420.000 άνθρωποι ζουν ήδη με τον HIV, ενώ 130.000 νέα κρούσματα εμφανίζονται.

Οι κλινικές μελέτες για την πρώτη πιθανή θεραπεία με το αντιιικό φάρμακο ζιδοβουδίνη (AZT) ξεκινούν το 1986 και την επόμενη χρονιά ο FDA εγκρίνει την κυκλοφορία του στην αγορά. Οι καταγεγραμμένοι θάνατοι στις Η.Π.Α. αγγίζουν τις 16.300 ενώ 493.000 άνθρωποι ζουν με τον ιό.

Η πρώτη σημαντική μείωση στους θανάτους στις Η.Π.Α. σημειώνεται 10 χρόνια αργότερα, το 1997, όταν σε παγκόσμιο επίπεδο 6.400.000 άνθρωποι έχουν ήδη χάσει τη ζωή τους και 22.000.000 άνθρωποι ζουν με τον ιό.

Χάρη στις διαθέσιμες θεραπείες σήμερα, η λοίμωξη από HIV αποτελεί πια μία πλήρως διαχειρίσιμη χρόνια νόσο, παρά μία οξεία και θανατηφόρο. Δυστυχώς, η πραγματικότητα των ανεπτυγμένων χωρών δεν είναι κοινή με εκείνη των αναπτυσσόμενων της Αφρικής και του Τρίτου Κόσμου.

Τι είναι o HIV;

Ο HIV είναι ένας ρετροϊός, σε αντίθεση με τον ιό της γρίπης (για τον οποίο έχουμε μιλήσει εδώ). O HIV προστατεύεται από έναν ιικό φάκελο. Εξωτερικά περιβάλλεται από μία μεμβράνη, το εσωτερικό της οποίας καλύπτεται από ένα πρωτεϊνικό στρώμα (πρωτεΐνες p17), ενώ το γενετικό του υλικό προστατεύεται από ένα πρωτεϊνικό καψίδιο (πρωτεΐνες p24 και p9).

Στην επιφάνεια της μεμβράνης του, ο ιός φέρει μόνο ένα είδος ακίδας, μιας γλυκοπρωτεΐνης που χωρίζεται σε δύο τμήματα, το εξωτερικό τμήμα (gp120) και το εσωτερικό τμήμα (gp41).

To σωματίδιο του ιού είναι αρκετά σύνθετο. Εκτός από τις προστατευτικές δομές και την ακίδα, περιλαμβάνει και τους παρακάτω σχηματισμούς:

• Νουκλεοκαψίδιο: μία πρωτεΐνη (p7) που περιβάλλει κάποια τμήματα του γενετικού υλικού του ιού.
• RNA: το γενετικό υλικό του ιού το οποίο εμφανίζεται ως δύο ξεχωριστά τμήματα μονόκλωνου RNA θετικής πολικότητας. Ο HIV είναι διπλοειδής. Αυτό σημαίνει πως οι δύο κλώνοι RNA φέρουν την ίδια αλληλουχία γονιδίων και, παρόλο που μπορεί να έχουν διαφορετικές μορφές του ίδιου γονιδίου, τελικά μπορούν να παράξουν δύο ελαφρώς διαφορετικά αντίγραφα της πληροφορίας που απαιτείται για τη λοίμωξη.
• Αντίστροφη μεταγραφάση: ένα ένζυμο που μπορεί να συνθέσει ιικό DNA χρησιμοποιώντας το RNA του ιού.
• Ενσωματάση: ένα ένζυμο που μπορεί να ενσωματώσει το ιικό DNA στον πυρήνα του ανθρώπινου κυττάρου.
• Πρωτεάσες: ένα ένζυμο που διασπά πεπτιδικούς δεσμούς και βοηθά τις ιικές πρωτεΐνες να πάρουν την τελική τους μορφή.

Πώς προσβάλλει ο HIV τον ανθρώπινο οργανισμό;

Όταν ο ιός εισέρχεται στον οργανισμό, ψάχνει για ανθρώπινα κύτταρα που φέρουν στην επιφάνειά τους υποδοχείς CD4. Αυτό σημαίνει πως ο κατεξοχήν στόχος του HIV είναι κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος. Συγκεκριμένα τα Τ βοηθητικά λεμφοκύτταρα (Th) αποτελούν τον στόχο-κλειδί για τον HIV, αν και τα μακροφάγα και τα δενδριτικά κύτταρα φρουροί είναι άλλοι δύο πιθανοί στόχοι.

Τα Th κύτταρα βρίσκονται στην καρδιά του ανοσοποιητικού συστήματος και χωρίς αυτά ο οργανισμός μας βρίσκεται στο έλεος των παθογόνων. Χτυπώντας τα Th κύτταρα ο HIV αποδυναμώνει τις άμυνες του οργανισμού και τον καθιστά επιρρεπή σε ευκαιριακές λοιμώξεις.

Όταν ο HIV έρχεται σε επαφή με ένα Th κύτταρο, το gp120 τμήμα της ακίδας του συνδέεται στον CD4 υποδοχέα. Στη συνέχεια, ο HIV πλησιάζει τη μεμβράνη του Th κυττάρου και «ξαπλώνει» πάνω της. Το gp41 τμήμα της ακίδας συνδέεται στους CCR5 ή CXCR4 υποδοχείς της μεμβράνης του Th κυττάρου και τελικά ο ιός συντήκεται με τη μεμβράνη και απελευθερώνει το καψίδιό του στο κυτταρόπλασμα.

Στη συνέχεια το καψίδιο διασπάται στα επιμέρους τμήματά του και τα συστατικά του ιικού σωματιδίου δραστηριοποιούνται για την παραγωγή νέων ιών. Αρχικά, η αντίστροφη μεταγραφάση συνδέεται στο μονόκλωνο RNA του ιού και το μετατρέπει σταδιακά σε δίκλωνο DNA. Στη συνέχεια, η ενσωματάση παίρνει αυτό το δίκλωνο DNA του ιού, το μεταφέρει στο εσωτερικό του πυρήνα του Th κυττάρου και το προσκολλά στο ανθρώπινο DNA. Από εκεί, το ιικό DNA χρησιμοποιεί τους μηχανισμούς του ανθρώπινου Th κυττάρου για να μεταγραφεί σε mRNA, το οποίο εξέρχεται από τον πυρήνα και μεταφράζεται σε πρωτεΐνες του HIV. Τέλος, με τη βοήθεια των πολυμερασών, οι ιικές πρωτεΐνες παίρνουν την τελική τους μορφή και οι νέοι HIV ιοί που παράγονται εξέρχονται από το κύτταρο και μολύνουν τα γειτονικά.

Ο HIV χρησιμοποιεί τα ενεργειακά αποθέματα του Th κυττάρου, τα οποία κάποια στιγμή εξαντλούνται και το κύτταρο πεθαίνει.  

Τι είναι το AIDS;

Όπως όλοι οι ιοί, έτσι και o HIV έχει πολλούς άσσους στο μανίκι του για να ξεφεύγει από τις άμυνες του οργανισμού. Ο HIV μπορεί να κρύβεται από τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος καμουφλάροντας τις πρωτεΐνες του ώστε να μοιάζουν περισσότερο με ανθρώπινες, κρύβοντας τα αντιγόνα του ή παραμένοντας σε λανθάνουσα κατάσταση μέσα στο ανθρώπινο κύτταρο χωρίς να πυροδοτεί την παραγωγή ιικών πρωτεϊνών. Ακόμα και όταν ανιχνεύεται όμως και ο οργανισμός ξεκινά την παραγωγή αντισωμάτων εναντίον του, ο ιός μπορεί να μεταπηδά από ένα κύτταρο σε άλλο χωρίς να εκτίθεται ποτέ σε αυτά τα αντισώματα ή να καταστέλλει την ενεργοποίηση των κυττάρων του ανοσοποιητικού από το εσωτερικό τους.

Ο σημαντικότερος άσσος του HIV όμως είναι το γεγονός πως μολύνει και καταστρέφει τα Th λεμφοκύτταρα. Χωρίς αυτά, το ανοσοποιητικό σύστημα παραμένει χωρίς τους πιο δυνατούς στρατιώτες του και δεν είναι ικανό να παράξει αντισώματα. Όσο η λοίμωξη προχωρά, οι ισχυρές Τh1 και Th17 αντιδράσεις του ανοσοποιητικού εξασθενούν και αντικαθίστανται από Th2 αντιδράσεις, οι οποίες δεν είναι ικανές να αντισταθούν σε μία ιογενή λοίμωξη.

Στο τελευταίο στάδιο της λοίμωξης από HIV, το ανοσοποιητικό σύστημα έχει αποδυναμωθεί σε τέτοιο βαθμό που ο ασθενής είναι επιρρεπής σε διάφορα νοσήματα και κάποιους τύπους καρκίνου. Το στάδιο αυτό ονομάζεται AIDS.  

Ποια είναι η πρόληψη κατά του HIV;

Πρέπει να έχουμε στο νου μας πως ο HIV δεν ξεχωρίζει ανάμεσα σε βιολογικό ή κοινωνικό φύλο, ηλικία, εθνικότητα ή ερωτικό προσανατολισμό. Ο HIV μπορεί να μεταδοθεί στον οποιονδήποτε εφόσον οι συνθήκες είναι ευνοϊκές για τη μετάδοσή του.

Παρόλο που, ιστορικά, τα εμβόλια έχουν αποδειχτεί ως το πιο αποτελεσματικό μέτρο πρόληψης λοιμωδών νοσημάτων, δεν υπάρχει μέχρι τώρα διαθέσιμο εμβόλιο για την προφύλαξη από τον HIV.

Από τα μέτρα πρόληψης, το βασικότερο είναι να εξασφαλίσουμε πως δεν θα έρθουμε σε επαφή με τον ιό. Η προστασία αυτή εξαρτάται από το πόσο καλά γνωρίζουμε τους τρόπους με τους οποίους ο HIV μπορεί να μεταδοθεί από έναν άνθρωπο σε έναν άλλο. Ο HIV εντοπίζεται σε σωματικά υγρά όπως το αίμα, το σπέρμα και τα προσπερματικά υγρά, τα κολπικά υγρά και το γάλα θηλασμού. Για να μεταδοθεί, πρέπει τα υγρά αυτά να εισχωρήσουν μέσα στο σώμα.

Η μετάδοση μπορεί να γίνει μέσω της σεξουαλικής επαφής (συχνότερα πρωκτικό και κολπικό σεξ, λιγότερο συχνά στοματικό σεξ και κοινή χρήση ερωτικών παιχνιδιών). Συνεπώς, η χρήση προφυλακτικών είναι από τα σημαντικότερα μέτρα προστασίας. Ο HIV μπορεί ακόμα να μεταδοθεί με την κοινή χρήση συριγγών, τον εξοπλισμό τατουάζ και piercing, τις μεταγγίσεις αίματος, τον τοκετό και τον θηλασμό.

Ο HIV από την άλλη, δεν μεταδίδεται με σάλιο, δάκρυα, ιδρώτα, κόπρανα ή ούρα, με αγκαλιά, φιλί, μασάζ, χειραψία, τσιμπήματα εντόμων, κοινή χρήση τουαλέτας, αλλά φυσικά ούτε μέσω της συνύπαρξης με οροθετικά άτομα.

Σε ό,τι αφορά τα διαθέσιμα φάρμακα για πρόληψη, αυτά αφορούν την Προφύλαξη Πριν την Έκθεση (PrEP), την Προφύλαξη Μετά την Έκθεση (PEP) και τη Θεραπεία ως Πρόληψη (TasP).

Προφύλαξη Πριν την Έκθεση (PrEP)

H PrEP αφορά τη λήψη φαρμάκων για την προφύλαξη από τη μετάδοση του HIV, πριν από την πιθανή έκθεση σε αυτόν. Τα φάρμακα που λαμβάνονται για την προφύλαξη πριν από την έκθεση μπορούν να μειώσουν τον κίνδυνο μετάδοσης κατά τουλάχιστον 74%, όταν λαμβάνονται σύμφωνα με τις οδηγίες. Είναι διαθέσιμα σε κάποιες χώρες και διατίθενται σε μορφή χαπιών που λαμβάνονται καθημερινά ή ενέσιμων διαλυμάτων που λαμβάνονται μία φορά τον μήνα.

Οι δραστικές ουσίες που χρησιμοποιούνται είναι οι εξής:

• Emtricitabine: αναστέλλει την αντίστροφη μεταγραφάση του HIV
• Tenofovir: αναστέλλει την αντίστροφη μεταγραφάση του HIV
• Cabotegravir: αναστέλλει την ενσωματάση του HIV

Περισσότερα για την PrEP μπορείτε να δείτε σε αυτό το σύντομο και κατατοπιστικότατο βίντεο του Γιάννη Αλαφάκη στο PharmaScribe.

Προφύλαξη Μετά την Έκθεση (PEP)

Η PEP αφορά τη λήψη φαρμάκων για την προφύλαξη από τη λοίμωξη από HIV μετά από μία πιθανή έκθεση σε αυτόν. Η PEP χρησιμοποιείται μόνο σε έκτακτες περιπτώσεις, όπως για παράδειγμα σε περιστατικά βιασμού ή σε επαγγελματική έκθεση υγειονομικών. Για να επιτευχθεί η μέγιστη αποτελεσματικότητα, η PEP πρέπει να χορηγηθεί μέσα στις πρώτες 72 ώρες από την πιθανή έκθεση.

Θεραπεία ως Πρόληψη (TasP)

Με τον όρο Θεραπεία ως Πρόληψη εννοούμε την επίδραση της αντιρετροϊκής αγωγής στη δραστική μείωση της πιθανότητας μετάδοσης του ιού από το άτομο που λαμβάνει τη θεραπεία σε τρίτους (βλ. U=U παρακάτω).

Ποια είναι η αντιμετώπιση του HIV;

Η Αντιρετροϊκή Θεραπεία Υψηλής Δραστικότητας (HAART) είναι ένας όρος ομπρέλα που πλέον περιγράφει τον συνδυασμό αντιρετροϊκών φαρμάκων που χρησιμοποιούνται για την διαχείριση της λοίμωξης από HIV. Η HAART χορηγείται είτε σε μορφή χαπιού για καθημερινή χρήση, είτε ως ενέσιμο διάλυμα για μηνιαία χορήγηση.

Οι δραστικές ουσίες που χρησιμοποιούνται εμφανίζουν ποικίλους τρόπους δράσης και περιλαμβάνουν την αναστολή:

• των πρωτεασών,
• της αντίστροφης μεταγραφάσης και
• της ενσωματάσης

Όλων εκείνων των ενζύμων δηλαδή που χρειάζεται ο HIV για τον κύκλο ζωής του. Με τον τρόπο αυτό, τα φάρμακα «παγώνουν» την εξάπλωση του ιού μέσα στον οργανισμό.

Με την HAART, τα επίπεδα των CD4+ κυττάρων διατηρούνται σε φυσιολογικές τιμές, το ανοσοποιητικό σύστημα λειτουργεί σωστά και αποτρέπονται τα τελικά στάδια της λοίμωξης, δηλαδή το AIDS.

Undetectable = Untransmittable  (U=U)

Μπορεί η HAART να μην εξαφανίζει τον ιό από τον οργανισμό, πετυχαίνει όμως τη σταδιακή μείωση του ιικού φορτίου. Με τη χρήση της HAART τα επίπεδα του ιού στο σώμα μειώνονται τόσο πολύ που τελικά φτάνουν σε μη ανιχνεύσιμα επίπεδα.

Όταν ένα οροθετικό άτομο φτάσει το ιικό του φορτίο σε μη ανιχνεύσιμα επίπεδα (κάτι που για τους περισσότερους συμβαίνει στους 6 πρώτους μήνες αγωγής), τότε δεν μπορεί να μεταδώσει τον ιό μέσω της ερωτικής επαφής.  

Το σύνθημα U=U δημιουργήθηκε για να ευαισθητοποιήσει και να ενημερώσει σχετικά με την ασφάλεια στην ερωτική επαφή που επιβεβαιώνεται μέσα από μεγάλες επιδημιολογικές μελέτες επί σειρά ετών.

Το U=U άλλαξε όλα τα δεδομένα σχετικά με τον HIV αφού ζευγάρια που είναι οροδιαφορετικά, δηλαδή το ένα μέλος τους είναι οροθετικό και το άλλο όχι, μπορούν να έχουν μία βελτιωμένη ποιότητα στην ερωτική τους ζωή και ακόμα να τεκνοποιήσουν με φυσικό τρόπο χωρίς τον κίνδυνο μετάδοσης του HIV στο έμβρυο.

Τι επιφυλάσσει το μέλλον για τον HIV;

Με την εξέλιξη της φαρμακευτικής τεχνολογίας, νέα όπλα για την θεραπευτική αντιμετώπιση του HIV μελετώνται ταυτόχρονα ενώ κάποια από αυτά στοχεύουν στην αποτελεσματική εξολόθρευσή του στον οργανισμό.

• Φαρμακευτική αγωγή μακράς διάρκειας (LEAP): φάρμακα για HAART αλλά με βελτιωμένες συνθήκες χορήγησης για μεγαλύτερη ευκολία στη λήψη αλλά και καλύτερη συμμόρφωση με την αγωγή
• Ισχυρά Εξουδετερωτικά Αντισώματα (bNAbs): έτοιμα αντισώματα ενάντια στον HIV που συνδέονται σε αυτόν και πυροδοτούν την ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος εναντίον του
• Θεραπευτικά εμβόλια: χάρη στη ραγδαία εξέλιξη της τεχνολογίας mRNA με τα εμβόλια κατά του SARS-CoV-2, νέα mRNA εμβόλια μελετώνται κατά του HIV για χρήση τόσο στη θεραπεία όσο και στην πρόληψη
• Γονιδιακή επεξεργασία: η επιστημονική κοινότητα μελετά την τεχνολογία CRISPR/Cas9 για χρήση ως πλήρη θεραπεία για τον HIV. Τα θεραπευτικά σενάρια περιλαμβάνουν την πρόκληση μετάλλαξης στον υποδοχέα CCR5 των ανθρώπινων κυττάρων ώστε να μην είναι αναγνωρίσιμος από τον HIV, αλλά και τον τεμαχισμό του HIV DNA αφού έχει ήδη ενσωματωθεί στο ανθρώπινο γονιδίωμα.

Πηγές πληροφόρησης για τον HIV και το AIDS

Για όσους ενδιαφέρονται να μάθουν περισσότερα για τον HIV, υπάρχουν ηλεκτρονικές πηγές ενημέρωσης στα ελληνικά, καθώς και ελληνικοί οργανισμοί και φορείς που παρέχουν πληροφορίες και υποστήριξη. Μερικοί από αυτούς είναι οι παρακάτω.

• My Checkpoint: Κέντρα πρόληψης και εξέτασης σε Αθήνα και Θεσσαλονίκη https://mycheckpoint.gr/
• HIV AIDS Gr: Ελληνικό κλινικό site για το HIV/AIDS http://www.hivaids.gr/
• Θετική Φωνή: Σύλλογος Οροθετικών Ελλάδος https://positivevoice.gr/
• Ελληνική Εταιρεία Μελέτης και Αντιμετώπισης του AIDS https://www.aids.org.gr/
• Εθνικός Οργανισμός Δημόσιας Υγείας https://eody.gov.gr/disease/aids/

Γιάννης Οικονόμου

Βιβλιογραφία

1.            A Timeline of HIV and AIDS. HIV.gov https://www.hiv.gov/hiv-basics/overview/history/hiv-and-aids-timeline.

2.            Prejean, J. et al. Estimated HIV Incidence in the United States, 2006–2009. PLoS ONE 6, e17502 (2011).

3.            HIV/AIDS in Europe: moving from death sentence to chronic disease management. (World Health Organization Europe, 2006).

4.            AIDS Timeline. https://www.factlv.org/timeline.htm.

5.            Treatment | Living with HIV | HIV Basics | HIV/AIDS | CDC. https://www.cdc.gov/hiv/basics/livingwithhiv/treatment.html (2022).

6.            Undetectable viral load and transmission – information for people with HIV. aidsmap.com https://www.aidsmap.com/about-hiv/undetectable-viral-load-and-transmission-information-people-hiv.

7.            Future Directions for HIV Treatment Research | NIH: National Institute of Allergy and Infectious Diseases. https://www.niaid.nih.gov/diseases-conditions/future-hiv-treatment.

8.            PrEP | HIV Basics | HIV/AIDS | CDC. https://www.cdc.gov/hiv/basics/prep.html (2022).

9.            PEP | HIV Basics | HIV/AIDS | CDC. https://www.cdc.gov/hiv/basics/pep.html (2022).

10.          HIV treatment: are long-acting therapies the future? Pharmaceutical Technology https://www.pharmaceutical-technology.com/features/hiv-treatment-long-acting-therapies-future/ (2021).

11.          HIV Undetectable=Untransmittable (U=U), or Treatment as Prevention | NIH: National Institute of Allergy and Infectious Diseases. https://www.niaid.nih.gov/diseases-conditions/treatment-prevention.

12.          ΤΡΟΠΟΙ ΜΕΤΑΔΟΣΗΣ. Θετική Φωνή https://positivevoice.gr/hiv-aids/transmission.

13.          10 Things to Know About HIV Suppression | NIH: National Institute of Allergy and Infectious Diseases. https://www.niaid.nih.gov/diseases-conditions/10-things-know-about-hiv-suppression.

14.          Fernández, C. R. Is an HIV Cure Possible? The Future of HIV Therapy. Labiotech.eu https://www.labiotech.eu/in-depth/hiv-cure-research/ (2022).

15.          agelada. Μη ανιχνεύσιμο ιικό φορτίο σημαίνει μη μεταδοτικός (U=U). My Checkpoint https://mycheckpoint.gr/μη-ανιχνεύσιμο-ιικό-φορτίο-σημαίνει-μ/.

16.          Guha, D. & Ayyavoo, V. Innate Immune Evasion Strategies by Human Immunodeficiency Virus Type 1. ISRN AIDS 2013, 954806 (2013).

17.          ΕΟΔΥ. Κατευθυντήριες οδηγίες χορήγησης προφυλακτικής αντιρετροϊκής αγωγής (Post Exposure Prophylaxis – PEP) σε ενήλικες και εφήβους, μετά από πιθανή έκθεση στον HIV. https://eody.gov.gr/wp-content/uploads/2022/05/hiv-aidskat-odigies-pep-20210510.pdf.

18.          ΕΟΔΥ. Κατευθυντήριες οδηγίες χορήγησης αντιρετροϊκής αγωγής και θεραπείας καιροσκοπικών λοιμώξεων σε ενήλικες και εφήβους με HIV λοίμωξη. https://eody.gov.gr/wp-content/uploads/2022/05/hiv-aids-kat-odigies-eacs-20220524.pdf.

19.          Doan, T. Lippincott’s Illustrated Reviews: Immunology. (2013).

20.          Murphy, K. & Weaver, C. Janeway’s Immunobiology. (GS Garland Science, Taylor & Francis Group, 2017).

21.          Evidence-based infectious diseases. (Wiley/Blackwell, 2018).

22.          Levy, J. A. HIV and the pathogenesis of AIDS. (ASM Press, 2007).